NUEVA YORK.- Muy temprano una mañana de marzo, Doug Whitney ingresó en un centro médico a más de 3200 kilómetros de su casa, listo para dejar de ser un respetable jubilado de anteojos para convertirse en un superhumano objeto de investigación.

Primero, un médico le insertó una aguja en la espalda para extraerle líquido cefalorraquídeo, “oro líquido”, como lo llamó una enfermera investigadora por la valiosa información biológica que contiene. A continuación, la enfermera tomó una muestra de sus células cutáneas. Después le inyectaron un trazador radiactivo, seguido de la realización de una tomografía del cerebro que obligó a Whitney a permanecer inmóvil durante 30 minutos con una máscara termoplástica sobre la cara. Para terminar, otra inyección de trazador y otra tomografía cerebral.

Durante su visita de tres días a ese centro de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, también le realizaron evaluaciones cognitivas, neurológicas y extracciones de sangre para llenar varios tubos de ensayo.

Hace 14 años que Whitney es el epicentro de una investigación científica excepcionalmente detallada, para la cual viaja periódicamente a la ciudad de St. Louis desde su hogar en Port Orchard, Washington, y no porque esté enfermo, sino porque se suponía que debería estarlo…

Whitney, de 76 años, es un “unicornio científico” con el potencial de dar respuestas sobre una de las enfermedades más devastadoras del mundo. El hombre tiene una rara mutación genética que prácticamente garantizaba que desarrollaría Alzheimer entre fines de su cuarta década de vida y principios de la quinta, y que a partir de ese momento probablemente moriría diez años más tarde.

Su madre y nueve de sus 13 hermanos desarrollaron Alzheimer y murieron en la flor de la vida. Así le pasó a su hermano mayor y a otros familiares que se remontan a generaciones anteriores. Es la familia más grande de Estados Unidos conocida por tener una mutación genética causante de Alzheimer.

“Nadie en la historia había esquivado esa bala”, dice Whitney.

De alguna manera, sin embargo, él la esquivó. Algo lo ha protegido de su destino genético, permitiéndole escapar del Alzheimer durante 25 años más de lo todos esperaban.

Búsqueda

Los científicos buscan la receta de su ingrediente secreto biológico, y lograr ese descubrimiento podría conducir al desarrollo de medicamentos o terapias genéticas que permitan prevenir, tratar o incluso curar el Alzheimer, objetivos que siguen frustrando a los investigadores a pesar de décadas de esfuerzos. “Es un caso asombroso”, apunta el doctor Kenneth Kosik, neurocientífico de la Universidad de California en Santa Bárbara, que no forma parte del equipo que investiga a Whitney. “Tanto las respuestas como las preguntas que plantea su caso tienen implicancias enormes”.

Ahora, tras años de estudiar a Whitney, los investigadores están descubriendo pistas sobre su mágica combinación de genes, moléculas e influencias ambientales.

El Alzheimer afecta a unos 32 millones de personas en todo el mundo. En la mayoría de los casos, se desconoce la causa directa, y los síntomas suelen comenzar después de los 65 años.

Sin embargo, se sabe que alrededor del 1% de los casos son causados ​​por una de tres mutaciones genéticas. Heredar una de ellas casi siempre causa Alzheimer de inicio temprano (EAIT), que a menudo progresa rápidamente hacia la muerte.

Dado que el Alzheimer genético de inicio temprano se asemeja mucho al Alzheimer típico de inicio tardío, detectar y estudiar a las familias que tienen esas mutaciones puede aportar información médica crucial.

“Casi todo lo que sabemos hoy sobre el Alzheimer proviene de estas raras mutaciones”, señala el doctor Kosik.

“Ya debería haberme enfermado”

La familia de Whitney posee la mutación más rara, la Presenilina 2 (PSEN2), que se remonta a los alemanes que emigraron a Rusia en el siglo XVIII y se instalaron en dos aldeas cerca del río Volga. Los portadores de la mutación en la familia de Whitney, que tiene sus raíces en la zona rural de Oklahoma, solían empezar a mostrar problemas de memoria y razonamiento entre los 44 y los 53 años.

La esposa de Whitney, Ione, comenta que cuando su marido cumplió 50 años, ella y sus dos hijos empezaron a estar atentos a las primeras señales de la enfermedad.

Se venía preparando desde principios de la década de 1970, cuando la madre de Whitney de pronto olvidó cómo preparar su adorado pastel de calabaza para el Día de Acción de Gracias, y Whitney y Ione se enteraron de que los médicos habían determinado que el Alzheimer que padecía su familia era hereditario. En ese momento, Whitney y Ione estaban esperando a su primer hijo.

“Estaba tan enojada con Doug, con el mundo, con lo injusto que era todo”, recuerda la mujer.

Whitney, cuyo temperamento lacónico y sereno refleja sus dos décadas de servicio en la Marina, respondió con su calma característica. “Tenemos opciones”, le dijo a su esposa. “Podemos seguir enojados con la vida para siempre. ¿Queremos o no queremos tener a nuestro hijo, disfrutar de la vida y formar una familia?”.

La ira de su esposa se disipó y aceptó su punto de vista. “El planteo de Doug era: ‘No preocuparse hasta que haya de qué preocuparse’”, dijo.

Cuando cumplió 55 años —la edad en que fallecieron su madre y su hermano—, la familia se volvió aún más alerta.

“¿Cómo está papá?”, preguntaban su hijo y su hija cuando llamaban a casa.

“No noto nada”, era la respuesta de Ione.

“Cuando cumplió 60”, recuerda Ione, “fue como decir: Vamos bien”.

Por entonces un primo de Whitney, Gary Reiswig, los contactó diciendo que estaba escribiendo un libro sobre la familia y que los investigadores buscaban a más miembros con mutaciones de Alzheimer de inicio temprano para estudiar.

Whitney aceptó participar y someterse a pruebas genéticas, suponiendo, al seguir sano, que no tenía la mutación. Pero el día que cumplió 62 años se enteró de que efectivamente sí la tenía.

“Me quedé mudo”, recuerda. “O sea, ya habían pasado por lo menos 10 o 12 años desde que debería haberme enfermado”.

Análisis

El doctor Randall Bateman, neurólogo que dirige la Red de Alzheimer de Herencia Dominante (DIAN) de la Universidad de Washington, también estaba pasmado.

“Repetimos el análisis tres veces”, recuerda Bateman. “No podíamos creer que diera positivo”.

Los años pasaban y los investigadores estaban cada vez más perplejos ante esa imposibilidad científica que planteaba el caso de Whitney, que seguía con su trabajo como coordinador del mantenimiento de submarinos para un contratista militar.

“No entendíamos lo que pasaba”, apunta Bateman. “Seguía estando bien, seguía trabajando, sigue manejando su auto”.

Así que se propusieron determinar qué lo protegía.

“Al principios se nos ocurrieron un montón de ideas locas”, recuerda Bateman. “Empezamos a sacar todos los libros de los estantes y a hacerle todo lo que se nos ocurría”. Le hicieron pruebas, análisis, largos interrogatorios sobre su infancia, su historial laboral y su exposición al medio ambiente.

“Le tiramos con todo lo que teníamos”, dice Bateman.

Un “prófugo” de su destino genético

Los investigadores consideran a Whitney un “prófugo del Alzheimer”. Hasta ahora, los científicos han identificado de forma concluyente a otras dos personas del mundo portadoras de la mutación y que escaparon a la demencia de inicio temprano.

Ambo casos —un hombre y una mujer— presentaban otra mutación, la Presenilina 1 (PS1), y pertenecían a una extensa familia de Colombia. Ninguno de los dos tuvo deterioro cognitivo durante al menos dos décadas más de lo esperado, y ambas personas fallecieron a los 70 años a causa de otras enfermedades.

El Alzheimer se caracteriza por la acumulación anormal de dos proteínas en el cerebro: las amiloides, que comienza a acumularse en placas al menos 20 años antes de que aparezcan los síntomas, y la tau, que forma ovillos tras la acumulación de la amiloide. La tau está mucho más correlacionada con el deterioro cognitivo.

Los cerebros de ambos “prófugos” colombianos estaban cargados de proteína amiloide, pero tenían poca acumulación de tau en las regiones asociadas con el Alzheimer, señala Yakeel Quiroz, neuropsicóloga de la Universidad de Boston. Ella y otros científicos creen que la mujer colombiana estaba protegida por tener dos copias de una variante genética extremadamente rara llamada mutación Christchurch. Indican que la resiliencia del hombre colombiano podría provenir de otra variante, llamada RELN-COLBOS.

No todos los investigadores del Alzheimer están convencidos de que las mutaciones Christchurch y RELN-COLBOS ayudaran a prevenir el Alzheimer en esos casos.

El doctor Michael Greicius, un neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford que estudia la genética del Alzheimer, asegura que es difícil señalar que una mutación protege a una persona sin que haya casos análogos que permitan comparar.

“No se pueden reducir así nomás los millones de variantes que tiene cada individuo en función de un solo sujeto y sin nadie con quien comparar”, dice Greicius, cuyo laboratorio analiza los datos de los dos casos colombianos. No obstante, Greicius agrega que “estos individuos inusuales que están protegidos tienen el enorme potencial de aportar nuevos y cruciales conocimientos”.

El cerebro de Whitney está repleto de amiloide, probablemente incluso más que el de otros portadores de mutaciones en su familia debido a su longevidad, señala el doctor Jorge Llibre-Guerra, neurólogo de la Universidad de Washington y coautor de un estudio reciente sobre el caso de Whitney. Sin embargo, en el cerebro de Whitney hay muy poca acumulación de proteína tau.

“Es resistente a la acumulación y propagación de tau”, explica Llibre-Guerra, quien colabora en la dirección de los ensayos clínicos de la DIAN. “De ahí su resiliencia”.

Whitney presenta acumulación de tau en una sola región cerebral, el lóbulo occipital izquierdo, un área involucrada en las funciones visoespaciales y que no se ve muy afectada por el Alzheimer, explica Llibre-Guerra.

La doctora Quiroz explica que la proteína tau de la mujer colombiana se acumuló en la misma zona, y agrega que esos casos demuestran que “las personas pueden tener patología amiloide sin tener tau, y que la amiloide no es suficiente para provocar un deterioro cognitivo”.

Determinar cómo y por qué la acumulación de amiloide no derivó en una acumulación de tau podría proporcionar una guía para el tratamiento del Alzheimer.

“Ahora ha quedado demostrado que hay una disociación entre los ovillos de amiloide y de tau, y que cuando esto ocurre, la persona queda preservada de la demencia”, apunta Kosik, quien revisó el estudio de Whitney para la revista científica Nature Medicine. “Ese es el dato científico relevante”.

Surgen pistas

Descifrar el enigma de la resiliencia de Whitney ha revelado un complejo ballet neurológico.

Los investigadores han descubierto que su ADN incluye varias variantes genéticas que sus familiares afectados no tienen, de las cuales las más interesante son tres mutaciones posiblemente implicadas en la neuroinflamación o patología tau, apunta Llibre-Guerra. Y también está el sistema inmunológico de Whitney. “Su respuesta inflamatoria es menor que la de otros portadores de mutaciones”, dice Llibre-Guerra, y explica que el sistema inmunitario de Whitney podría estar protegiéndolo al no reaccionar de forma exagerada a la presencia de amiloides.

Pero hay un descubrimiento especialmente sorprendente: Whitney tiene un exceso de “proteínas de choque térmico” (HSP), que ayudan a evitar que otras proteínas se plieguen incorrectamente, un defecto asociado con muchos trastornos neurológicos.

“Tiene niveles de HSP significativamente más altos de lo esperado”, explica Llibre-Guerra. “Es posible que esas proteínas impidan que las proteínas mal plegadas, especialmente la tau, se propaguen por el cerebro”.

El puesto de Whitney en la Marina —trabajó durante aproximadamente una década en la sala de máquinas de un buque a vapor— podría haber impulsado su acumulación de proteínas de choque térmico, según los investigadores.

“Con el calor que hace allá abajo en las calderas, teníamos temperaturas de 43°C durante cuatro horas seguidas”, recuerda Whitney. “Sudábamos mucho”. Hacía tanto calor que a veces tenían que refrescarlo a manguerazos.

Según los investigadores, todos esos factores, posiblemente sumados a otros aún sin descubrir, podrían estar coadyuvando para protegerlo.

El caso de Whitney es tan complejo que el doctor Bateman describió el reciente estudio publicado por su equipo como “un llamado a la acción destinado a otros investigadores para que entiendan que este es un caso muy importante y que hace falta más ayuda para resolverlo”.

Un rompecabezas generacional

Los investigadores también están interesados ​​en el hijo de los Whitney, Brian, que heredó la mutación de su padre.

Brian Whitney ya tiene 53 años, trabaja en un comercio, es bombero voluntario en Manson, Washington, y sigue cognitivamente sano. Los investigadores dicen que Brian no tiene ninguna de las variantes genéticas posiblemente protectoras que detectaron en su padre. Y tampoco tuvo su exposición prolongada a altas temperaturas.

Según Bateman, es posible que a Brian lo hayan ayudado los medicamentos antiamiloides que recibió en un ensayo clínico dirigido por la DIAN. Hace poco, los investigadores informaron que de los 73 participantes del ensayo, los 22 que recibieron fármacos antiamiloide durante más tiempo —un promedio de ocho años— tenían la mitad del riesgo de desarrollar problemas cognitivos que quienes no los recibieron. Los investigadores no pueden revelar si Brian se encontraba entre los 22 que recibieron el fármaco y no un placebo en la fase inicial del ensayo. Sin embargo, en fases posteriores, recibió un fármaco antiamiloide y actualmente recibe infusiones de otro.

“¿Será por eso que sigo sin síntomas?”, se pregunta Brian. “¿Será porque soy como papá o será por los tratamientos farmacológicos?”.

Brian es muy consciente de que un primo de su edad desarrolló Alzheimer a los 50 años, tuvo que volver a vivir con su familia y necesitó adaptaciones para seguir trabajando en la fábrica.

Brian hace crucigramas y juega al Sudoku para mantener la agilidad mental. “Cada tanto tengo un mal día, me olvido los nombres de un par de personas y me preocupo”, dice Brian. Entonces decide ponerse a prueba con los nombres, “y por lo general lo repienso y digo: ¡Ah, era fulano!”.

Sin embargo, “Por lo general no estoy pendiente de eso todo el tiempo”, aclara. “Al principio sí, pero creo que llegué al punto en el que ‘es lo que es’.”

Y ese parece ser el enfoque adoptado por su hija de 15 años. Brian y su esposa no han hecho hincapié en el historial familiar de Alzheimer, pero su hija ha visto en su casa a las enfermeras administrarle infusiones de medicamentos a su padre y lo ha acompañado más de una vez a St. Louis. También les ha dicho a sus padres que no tiene miedo de hacerse la prueba de la mutación, una decisión que recién podrá tomar después de cumplir los 18. Si la tiene, está decidida a participar de los estudios.

“Estamos simplemente agradecidos de formar parte de cualquier tipo de investigación sobre el Alzheimer”, dice Brian.

Algunos familiares están menos dispuestos a hablar sobre la enfermedad. “Hay personas en la familia que no quieren hablar del tema”, dice Ione Whitney. “Es realmente difícil hablar de tu historia clínica, hacerla pública, porque todos tienen su propia teoría, tipo: ‘Si comieras mejor, esto no te pasaría’.”

Sin embargo, agrega Ione, “alguien tiene que hablar del tema, porque si cada uno se queda sentado solo en su casa o con su familia, intentando lidiar con esto individualmente, no vamos a avanzar nunca.”

“Es una oportunidad de contribuir a la humanidad”, apunta Brian. “Da miedo involucrarse en la investigación, pero en cierto modo ha sido casi liberador, porque puedo enfrentar el tema con una comunidad de personas que están pasando por lo mismo”.

Durante sus recientes pruebas en St. Louis, Doug Whitney le comentó al doctor Llibre-Guerra que no tenía dificultades, salvo que a veces olvida nombres y eventos recientes.

Durante la evaluación cognitiva, respondió con precisión las preguntas. Cuando le preguntaron la diferencia entre una mentira y un error, respondió: “Un error suele ser involuntario; generalmente la mentira es intencional”.

Posteriormente, Llibre-Guerra informó que en comparación con hace cuatro años las puntuaciones cognitivas de Doug Whitney no mostraron un deterioro significativo, solo una ligera disminución general, probablemente atribuible a la edad. De hecho, en algunas pruebas incluso obtuvo mejores resultados que antes, algo que Llibre-Guerra atribuye a que las puntuaciones pueden fluctuar.

La única prueba donde las puntuaciones de Whitney van empeorando de forma constante son la de la función visoespacial, lo que podría reflejar la acumulación de tau en el área cerebral relacionada con dichas funciones, señala Llibre-Guerra.

Pero rendimiento general supera con creces el de sus familiares que tienen la mutación, la mayoría de ellos mucho más jóvenes, que cuando alcanzan la edad típica de discapacidad de la familia, “empiezan a manifestar un deterioro por lo general muy constante”, dice el investigador.

Los científicos aún no han encontrado “la aguja perdida en el pajar” de Doug Whitney ni tampoco han gritado “¡Eureka!”, apunta Bateman, pero seguirán buscando. El enigma que protege a Doug Whitney es demasiado valioso como para dejarlo sin resolver.

(Traducción de Jaime Arrambide)

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